一、概述
近年來，“定制式”、“個性化”、“3D打印”等詞語被廣泛地應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，一方面說明了公眾對于疾病診斷水平的要求在不斷提升，另一方面也體現(xiàn)出醫(yī)療服務(wù)正在向“精準(zhǔn)化”發(fā)展。美國從上世紀(jì)三十年代末開始對醫(yī)療器械進(jìn)行立法，是世界上較早開展醫(yī)療器械監(jiān)管的國家之一，其醫(yī)療器械監(jiān)管的要求和經(jīng)驗一直是各國醫(yī)療器械監(jiān)管部門的重要參考依據(jù)，本文將梳理美國常規(guī)醫(yī)療器械、定制器械、患者匹配器械、人道主義用器械、3D打印器械的監(jiān)管模式，以供相關(guān)方參考。
二、美國常規(guī)醫(yī)療器械監(jiān)管模式1
美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）依據(jù)醫(yī)療器械的風(fēng)險等級對產(chǎn)品實行分類管理，包括第I、Ⅱ、Ⅲ類醫(yī)療器械。不同風(fēng)險產(chǎn)品應(yīng)對應(yīng)不同的上市要求。其中，對于具有中等到較高風(fēng)險的第Ⅱ類醫(yī)療器械，F(xiàn)DA通過一般控制和特殊控制（即需符合性能標(biāo)準(zhǔn)）來降低產(chǎn)品的風(fēng)險，申請人需要將申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品進(jìn)行實質(zhì)性等同比較，以獲得上市前通告（以下簡稱“510(k)”）。對于具有較高臨床風(fēng)險,或是用于維持生命的第Ⅲ類器械,如心臟起搏器、乳房植入假體等產(chǎn)品，F(xiàn)DA實行嚴(yán)格的上市前審批（以下簡稱PMA）制度,申請人需要提交包括理化性能、機(jī)械性能、生物相容性、動物實驗等內(nèi)容的臨床前研究資料，以及人體臨床試驗研究數(shù)據(jù)來證明產(chǎn)品的安全和有效。
1注：本文中“常規(guī)醫(yī)療器械”指通過510(k)和PMA審批上市的產(chǎn)品，不包括人道主義用器械、定制器械等豁免510(k)和PMA要求、可另行審評審批的器械產(chǎn)品。
三、美國定制類醫(yī)療器械監(jiān)管模式
定制類器械（Customized Device）泛指具有“個性化設(shè)計”和“定制式生產(chǎn)”特點的醫(yī)療器械。在美國，定制類器械可包括定制器械（Custom Device）和患者匹配器械（Patient-matched Device or Patient-specific Device）兩種亞型2，F(xiàn)DA分別采用不同的模式進(jìn)行監(jiān)管。其中，患者匹配器械遵循常規(guī)醫(yī)療器械的監(jiān)管模式，而定制器械則根據(jù)特定要求，采用簡化的監(jiān)管模式。
2注：為方便理解而歸類，非官方定義。
1、定制器械
FDA于1976年頒布的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（以下簡稱“食藥化法”）修訂案，首次提出了定制器械。2012年《食品和藥品監(jiān)管安全和創(chuàng)新法案》中補(bǔ)充增加了對于定制器械臨床使用和上市后管理的限定，完善了監(jiān)管要求。2014年9月，F(xiàn)DA正式發(fā)布《定制器械豁免》(Custom Device Exemption)指南文件[1]詳細(xì)解讀了定制器械的法規(guī)條款和相關(guān)要求。
FDA在定制器械豁免指南中特別指出，只有同時滿足食藥化法第520(b)條款各項要求時，醫(yī)療器械才可以被認(rèn)定為定制器械。食藥化法第520(b)款具體明確了以下使用條件和要求：
(1) 應(yīng)一名臨床醫(yī)生提出書面要求而生產(chǎn)加工;
(2)上市前審批可豁免第514條款和第515條款相關(guān)要求3;
(3)不是市場流通器械;
(4) 產(chǎn)品設(shè)計應(yīng)滿足獨特的病理解剖和生理條件,且境內(nèi)尚無用于治療該疾病（情況）的器械;
(5)產(chǎn)品用以滿足臨床醫(yī)生特殊的操作需要，或為由臨床醫(yī)生提出預(yù)期用于一名患者4;
(6)可由部件組裝而成,也可以是特別加工處理制成的；
(7)可能具有與已上市器械相同的標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)計特征、化學(xué)等材料組成以及生產(chǎn)加工方式?
(8)僅用于治療非常罕見的疾病情況,例如預(yù)期使用人數(shù)少，不足以開展臨床試驗的情形;
(9)年生產(chǎn)數(shù)量不得超過5件;
(10)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn)，并每年向FDA提交上一年度報告?
食藥化法案第520(b)款中明確了定制器械可以豁免510（k）和PMA審批時的具體要求，這是由其設(shè)計生產(chǎn)和臨床應(yīng)用特點決定的。但作為醫(yī)療器械產(chǎn)品，定制器械仍要滿足質(zhì)量管理體系基本要求，包括企業(yè)登記和器械列名、設(shè)計控制、醫(yī)療器械不良事件上報等。同時，應(yīng)在標(biāo)簽中明示定制器械的相關(guān)信息。
與常規(guī)醫(yī)療器械相比，定制器械上市前審批要求較低，但FDA也明確了詳細(xì)的上市后監(jiān)管要求，其中最重要的是生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交每個定制器械的年度報告。根據(jù)定制器械的預(yù)期使用人員（即患者或醫(yī)生），生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)撰寫相應(yīng)的年度報告。
3注：第514條款和第515條款分別指醫(yī)療器械一般應(yīng)符合的性能標(biāo)準(zhǔn)要求和PMA要求。
4注：前者可被稱為醫(yī)生中心（physician-centric）定制器械，后者被稱為患者中心（patient-centric）定制器械。
2、患者匹配器械
除定制器械外，還有一種定制類醫(yī)療器械，即患者匹配器械。《定制器械豁免》指南文件中對患者匹配器械進(jìn)行了描述，即批準(zhǔn)一個規(guī)格范圍的產(chǎn)品，其適用人群是可進(jìn)行臨床研究的患者群體。患者匹配器械采用與常規(guī)醫(yī)療器械相同的監(jiān)管模式，可以通過510(k)或PMA批準(zhǔn)上市。對于患者匹配器械，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)產(chǎn)品的規(guī)格尺寸范圍，而不是常規(guī)醫(yī)療器械所具有的設(shè)計定型的規(guī)格尺寸。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者匹配器械的批準(zhǔn)范圍開具處方，并交由生產(chǎn)企業(yè)完成生產(chǎn)加工過程。
根據(jù)FDA公布信息，目前已批準(zhǔn)的患者匹配器械主要包括骨科手術(shù)導(dǎo)板、骨科關(guān)節(jié)置換假體、顳下頜關(guān)節(jié)假體、齒科基樁等，這些產(chǎn)品均獲得510(k)批準(zhǔn)上市，通過與參照器械（Predicate Device）進(jìn)行比較，證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品實質(zhì)性等同。其中，參照器械可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是規(guī)格尺寸定型的常規(guī)器械；既可以是通過傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的醫(yī)療器械，也可以是用新工藝（如3D打印）加工而成的產(chǎn)品。參比項目主要是產(chǎn)品的預(yù)期用途、適應(yīng)證、設(shè)計和材料等,并不體現(xiàn)加工工藝。
四、美國人道主義用器械的監(jiān)管模式
FDA于1990年《醫(yī)療器械安全法案》中提出人道主義用器械（Humanitarian Use Device）的認(rèn)定條件和審批模式，鼓勵企業(yè)研發(fā)用于治療或診斷罕見病的人道主義用器械。其中人道主義用器械應(yīng)同時滿足如下條件[2]：
(1)用于治療或診斷患病率極低的疾病,該疾病每年在美國的影響人數(shù)少于4,000人;
(2)尚無其它已上市器械能夠治療該疾病;
(3)使用該器械不會給患者帶來嚴(yán)重的、不合理的風(fēng)險;
(4)可能給患者帶來的益處超過疾病或損傷的風(fēng)險?
雖然人道主義用器械與定制類器械相比，都僅適用于小部分患者（群體）。但是，定制類器械關(guān)注個體間解剖結(jié)構(gòu)和生理狀況的差異，每個產(chǎn)品的最終規(guī)格尺寸不同；而某個適應(yīng)證下特定患者人群適用的人道主義用器械的規(guī)格尺寸可能是相同的。
2016年12月，美國議會通過《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act），修訂了人道主義器械的定義，將原有罕見病人數(shù)限制從“少于4,000人”改為“不多于8,000人”。同時，根據(jù)修訂后的罕見病影響人數(shù)，進(jìn)一步放寬了人道主義用器械的年度銷售數(shù)量，即銷售量在“人均年使用量×8,000”范圍內(nèi)的部分允許獲利。超過部分可以繼續(xù)銷售，但是本年度內(nèi)剩余時間內(nèi)不能獲取利潤[3]。
五、美國3D 打印器械的監(jiān)管模式
3D打印是快速實現(xiàn)、精準(zhǔn)制造的生產(chǎn)加工方式，也是目前流行的增材制造工藝的一個類型，自二十世紀(jì)八十年代起被逐漸應(yīng)用到了醫(yī)療器械領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的“減材制造”相比，該技術(shù)適合生產(chǎn)具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械，如人體骨骼組織和器官。所以，3D打印技術(shù)無疑是實現(xiàn)定制器械或患者匹配器械的一個重要途徑。需要注意的是，F(xiàn)DA并沒有為3D打印器械另行制定相應(yīng)的監(jiān)管模式，仍需通過510(k)或PMA批準(zhǔn)上市。究其原因，F(xiàn)DA風(fēng)險分類的依據(jù)是產(chǎn)品預(yù)期用途，而非產(chǎn)品生產(chǎn)加工方式。根據(jù)FDA目前公布的信息，已有近百個3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，包括氣管夾板、顱骨板、髖關(guān)節(jié)假體、脊柱椎間融合器和齒科/骨科重建產(chǎn)品，均為第Ⅱ類醫(yī)療器械，通過510(k)申請上市，目前尚無PMA申請的3D打印器械。
六、比較研究
FDA根據(jù)器械臨床使用風(fēng)險對器械進(jìn)行分類和監(jiān)管，表1中比較了包括定制器械和患者匹配器械在內(nèi)的定制類器械，與人道主義用器械在適用人群、適應(yīng)證、使用限定、規(guī)格尺寸、加工工藝、審批要求、上市后監(jiān)管等七個方面的分析和比較。
表1 定制器械、患者匹配器械與人道主義用器械的監(jiān)管要求比較
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定制類醫(yī)療器械 |
人道主義用器械 |
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定制器械 |
患者匹配器械 |
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每個產(chǎn)品的適用人群 |
一名醫(yī)生或一名患者 |
一名患者 |
罕見病患者人群 |
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適用情形 |
用于患者獨特生理狀況或病理解剖或醫(yī)生的特殊操作需要 |
無限定 |
罕見病 |
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使用限定 |
境內(nèi)無替代器械 |
無限定 |
境內(nèi)無替代器械 |
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生產(chǎn)工藝 |
傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝或新興生產(chǎn)工藝（如3D打印） |
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規(guī)格尺寸 |
批準(zhǔn)唯一的規(guī)格尺寸，每個產(chǎn)品不相同 |
批準(zhǔn)規(guī)格尺寸范圍 |
批準(zhǔn)設(shè)計定型的、明確的規(guī)格尺寸 |
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審批要求 |
定制器械要求 |
510(k)或PMA要求 |
人道主義用器械要求 |
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上市后監(jiān)管 |
每個產(chǎn)品的年生產(chǎn)量不定超過5件，且需每年向FDA提交年度報告 |
510(k)或PMA要求 |
定期向IRB提交產(chǎn)品使用記錄和報告 |
七、思考
生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對定制類器械進(jìn)行全生命周期風(fēng)險管理。定制類醫(yī)療器械之所以可以實現(xiàn)個性化醫(yī)療，主要經(jīng)過一系列工序完成。首先，醫(yī)生需要對患者進(jìn)行影像掃描和數(shù)據(jù)采集，這不僅是診斷的一部分，同時也是定制類器械設(shè)計輸入的開端。其次，工程人員使用計算機(jī)建模和作圖軟件精確重建患者解剖結(jié)構(gòu)，并與臨床醫(yī)生一起確定假體設(shè)計和手術(shù)方案，完成設(shè)計環(huán)節(jié)。然后，生產(chǎn)人員采用傳統(tǒng)工藝或3D打印工藝生產(chǎn)加工出與患者解剖結(jié)構(gòu)具有高匹配度的器械產(chǎn)品。最后，由醫(yī)生操作將定制類器械應(yīng)用于臨床。相比常規(guī)器械，定制類器械研發(fā)設(shè)計環(huán)節(jié)很大程度上依賴于患者影像學(xué)數(shù)據(jù)的輸入，同時考慮從診斷到治療過程中病情的變化，醫(yī)生在定制類器械設(shè)計環(huán)節(jié)將發(fā)揮更大的作用。只有臨床醫(yī)生、工程技術(shù)人員和生產(chǎn)加工人員共同合作完成醫(yī)療器械的設(shè)計和手術(shù)方案的制定，才能實現(xiàn)定制類產(chǎn)品的預(yù)期目標(biāo)，這就在定制類器械的質(zhì)量管理體系引入了一個新的風(fēng)險點。在美國，定制器械的生命周期是從臨床醫(yī)生出具包括詳細(xì)設(shè)計特征的書面處方后開始的。作為風(fēng)險控制的一部分，需要對醫(yī)生能力進(jìn)行要求、對其行為進(jìn)行規(guī)范。根據(jù)我國實際醫(yī)療現(xiàn)狀，考慮監(jiān)管對象，明確將臨床機(jī)構(gòu)或臨床醫(yī)生納入監(jiān)管的合理性和必要性。一方面，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的能力進(jìn)行確認(rèn)，可以確保產(chǎn)品設(shè)計環(huán)節(jié)醫(yī)療和工程結(jié)合的持續(xù)性，保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控，使監(jiān)管的覆蓋面更全面。另一方面，義務(wù)和權(quán)利并存，可以鼓勵醫(yī)生參與醫(yī)療器械創(chuàng)新研發(fā)，加快研發(fā)到臨床轉(zhuǎn)化的進(jìn)程。
如采用3D打印工藝生產(chǎn)定制類器械，生產(chǎn)企業(yè)需要針對3D打印所引入的包括原材料控制、3D打印機(jī)參數(shù)設(shè)置、產(chǎn)品性能驗證等多個環(huán)節(jié)的風(fēng)險重新進(jìn)行評估，制定新的標(biāo)準(zhǔn)化操作程序、驗證和確認(rèn)方案等。
同時，上市后監(jiān)管對于定制類醫(yī)療器械來說也是極其重要的。考慮到定制類器械的臨床使用情況，可能出現(xiàn)一個或幾個產(chǎn)品作為一個獨立批次的情形，產(chǎn)品上市后的追溯、再評價和召回等工作都與常規(guī)產(chǎn)品有一定區(qū)別。這給企業(yè)的上市后監(jiān)測和監(jiān)管部門的上市后監(jiān)管都帶來了新的挑戰(zhàn)。
除了企業(yè)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的定制類器械全生命周期風(fēng)險管理外，監(jiān)管部門同樣需要逐步完善定制類醫(yī)療器械的法規(guī)體系，引導(dǎo)行業(yè)健康發(fā)展。
參考文獻(xiàn)：
[1] U.S. Food and Drug Administration. Custom Device Exemption Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf
[2] U.S. Food and Drug Administration. Humanitarian Device Exemption (06/04/2015) http://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/howtomarketyourdevice/premarketsubmissions/humanitariandeviceexemption/default.htm
[3] U.S. Food and Drug Administration. Section 3052 of the 21st Century Cures Act (Pub. L. No. 114-255). https://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34eah.p
審評四部 閔玥 劉斌 供稿