用于治療肥胖的胃內球囊產品審評動態介紹
Part1
一、概述
作為慢性疾病之一，肥胖已經成為一個世界性的公共健康問題。因超重和肥胖引發的糖尿病、高血壓、心血管疾病、睡眠障礙和呼吸的問題呈逐年上升且年輕化趨勢。目前，中國已有超過 7000 萬人被歸為超重或肥胖人群。專家預測，按照目前趨勢未來十年中國肥胖人群可能超過 2 億人。
治療肥胖的方法包括健康飲食和運動、處方藥和手術。在肥胖治療之前，醫生需要評估和治療患者的飲食失調問題（如暴食癥和神經性貪食癥），并且患者需要采取健康的生活方式，包括更好的營養和增加身體活動。即使在治療之后，病人也需要保持健康的生活方式。對于一些患者，經過治療和生活方式的改變可能仍舊無法達到減肥或保持體重的效果。
醫療器械也有助于輔助治療肥胖。目前，國際上輔助治療肥胖的醫療器械主要包括電刺激設備（阻斷大腦和胃之間的神經活動）、胃束帶（用于限制胃的容量）、胃排空系統（連接胃和外部的管道用于排出食物）、胃內球囊（通過胃鏡放置球囊占據胃內空間）等。
胃內球囊產品是指通過胃鏡放置在胃里的可充球囊，以占據胃內空間，用于成人肥胖癥患者的輔助減肥。該產品一般放置幾個月后移除，且須與長期有指導的飲食和行為矯正計劃結合使用。世上首個胃內球囊產品（Garren-Edwards） 于1985年出現，但是由于并發癥發生率高，且有效性低，此款球囊及后繼出現的球囊很快就從市場上撤回。后來的胃內球囊產品在技術上經過了改進，在美國、歐盟等國家和地區均有上市。
Part2
二、美國 FDA 對胃內球囊產品的審評審批情況
目前美國 FDA 批準的胃內球囊產品有：
ReShape胃內水球，英文名稱 ReShape Integrated Dual Balloon System（Reshape Dual Balloon）， 由ReShape Medical Inc.公司生產，于2015 年獲 FDA 批準，由三個球囊組成，充鹽水和亞甲藍（亞甲基用于提示球囊破裂）。
Orbera胃內水球，英文名稱Orbera Intragastric Balloon System，由Apollo Endo Surgery 公司生產，于2015年獲 FDA 批準，單個球囊組成，內部填充鹽水。
Obalon 胃內氣球，英文名稱 Obalon Balloon System，由 Obalon Therapeutics，Inc. 公司生產，于2016年獲FDA批準。含三個球囊，內部充氣。
Part3
三、 產品潛在風險和美國FDA 發布的警示信息
胃內球囊術后常見并發癥有：惡心、嘔吐、球囊破裂、移位，少見并發癥有食管黏膜撕裂、吸入性肺炎、腸梗阻、消化道出血等。近期美國 FDA 收到胃內水球過充、急性胰腺炎甚至死亡的不良事件報道。因此，對于胃內水球產品，FDA 分別于 2017 年 2 月和 8 月在其官方網站上發布兩次警示信息。
截至 2017 年 2 月，FDA 收到幾十例水球過充不良事件，大多數為 Orbera 胃內水球，也有一部分為ReShape 胃內水球。FDA 兩次公開發文提醒醫護人員密切觀察接受胃內水球系統治療的患者發生急性胰腺炎和水球內氣體 / 液體過充的風險。水球過充可在術后數日內發生，表現為腹部劇烈疼痛，腹部膨脹、緊張，伴或不伴不適感、呼吸困難和或嘔吐。但在 2016 年批準的 Obalon 胃內氣球中未觀察到此現象。之后 Apollo Endo Surgery 和 ReShape Medical Inc. 修 訂了產品標簽并提示以上風險。
從 2016 到 2017 年 8 月，FDA共收到 5 起肥胖癥患者植入胃內水球術后死亡的病例：4 例為 Orbera 胃內水球，1例為 ReShape 胃內水球。5例死亡均發生在術后 1月內：其中 3例發生于術后 1~3 天，原因尚不明確；另外 2 例可能與治療的相關并發癥有關（Orbera 胃內水球為胃穿孔，ReShape 胃內水球為食道穿孔）。
FDA 不斷提醒醫護人員觀察器械相關并發癥的發生，積極報告相關不良事件，以幫助 FDA 對該器械有更好的認識和風險評估。同時，FDA和 Apollo Endo-Surgery、ReShape Medical Inc. 兩家生產企業進行合作，以便更好地調查這 5 例意外死亡事件的原因并監測急性胰腺炎、水球過充等潛在并發癥。另外，FDA 強制要求該類產品進行上市后研究，從而獲得更多信息以維持這些獲批器械的安全有效性。
Part4
四、我國對胃內球囊產品的審評審批情況
到目前為止，我國未有胃內球囊產品批準上市。2006 年曾有企業申報胃內水球產品，后因申請人未能在規定期限內補充資料而終止審評。目前有一個 2017 年申報的在審產品，對其已組成專業審評小組對其開展技術審評工作。由于申請人提交的申報資料尚不充分，現已通知企業補充提交相關的申報資料。
考慮到美國 FDA 是在批準產品上市后發現的相關不良事件，我們請申請人收集境外上市以來所有的死亡、嚴重不良事件、非預期不良事件并進行統計和分析，對不良事件發生原因進行詳細調查研究，并重新進行產品的風險 / 受益評價。
此外，該產品提交了境外上市前的臨床試驗資料進行臨床評價，臨床試驗人群主要是在美國生活的人群，因此需結合對人種體質、生活習慣、飲食文化等差異的考慮，評價該臨床試驗結果及評價標準是否適用于中國人群。而且，由于該產品是在胃內環境中使用，相比植入人體其他部位的醫療器械產品，還需考慮胃液的低 pH 值環境對于產品組成材料的影響以及生物相容性的特殊要求。
因此，對于該類產品的技術審評，我們將結合多方面信息，充分評估對患者的風險和受益，嚴格把握審評的科學性和嚴謹性，同時，我們也將進一步積累該類產品的審評經驗，以便適時制訂相關的技術指導性文件。
審評三部 黃長瑾 趙鵬 供稿
一、概述
作為慢性疾病之一，肥胖已經成為一個世界性的公共健康問題。因超重和肥胖引發的糖尿病、高血壓、心血管疾病、睡眠障礙和呼吸的問題呈逐年上升且年輕化趨勢。目前，中國已有超過 7000 萬人被歸為超重或肥胖人群。專家預測，按照目前趨勢未來十年中國肥胖人群可能超過 2 億人。
治療肥胖的方法包括健康飲食和運動、處方藥和手術。在肥胖治療之前，醫生需要評估和治療患者的飲食失調問題（如暴食癥和神經性貪食癥），并且患者需要采取健康的生活方式，包括更好的營養和增加身體活動。即使在治療之后，病人也需要保持健康的生活方式。對于一些患者，經過治療和生活方式的改變可能仍舊無法達到減肥或保持體重的效果。
醫療器械也有助于輔助治療肥胖。目前，國際上輔助治療肥胖的醫療器械主要包括電刺激設備（阻斷大腦和胃之間的神經活動）、胃束帶（用于限制胃的容量）、胃排空系統（連接胃和外部的管道用于排出食物）、胃內球囊（通過胃鏡放置球囊占據胃內空間）等。
胃內球囊產品是指通過胃鏡放置在胃里的可充球囊，以占據胃內空間，用于成人肥胖癥患者的輔助減肥。該產品一般放置幾個月后移除，且須與長期有指導的飲食和行為矯正計劃結合使用。世上首個胃內球囊產品（Garren-Edwards） 于1985年出現，但是由于并發癥發生率高，且有效性低，此款球囊及后繼出現的球囊很快就從市場上撤回。后來的胃內球囊產品在技術上經過了改進，在美國、歐盟等國家和地區均有上市。
Part2
二、美國 FDA 對胃內球囊產品的審評審批情況
目前美國 FDA 批準的胃內球囊產品有：
ReShape胃內水球，英文名稱 ReShape Integrated Dual Balloon System（Reshape Dual Balloon）， 由ReShape Medical Inc.公司生產，于2015 年獲 FDA 批準，由三個球囊組成，充鹽水和亞甲藍（亞甲基用于提示球囊破裂）。
Orbera胃內水球，英文名稱Orbera Intragastric Balloon System，由Apollo Endo Surgery 公司生產，于2015年獲 FDA 批準，單個球囊組成，內部填充鹽水。
Obalon 胃內氣球，英文名稱 Obalon Balloon System，由 Obalon Therapeutics，Inc. 公司生產，于2016年獲FDA批準。含三個球囊，內部充氣。
Part3
三、 產品潛在風險和美國FDA 發布的警示信息
胃內球囊術后常見并發癥有：惡心、嘔吐、球囊破裂、移位，少見并發癥有食管黏膜撕裂、吸入性肺炎、腸梗阻、消化道出血等。近期美國 FDA 收到胃內水球過充、急性胰腺炎甚至死亡的不良事件報道。因此，對于胃內水球產品，FDA 分別于 2017 年 2 月和 8 月在其官方網站上發布兩次警示信息。
截至 2017 年 2 月，FDA 收到幾十例水球過充不良事件，大多數為 Orbera 胃內水球，也有一部分為ReShape 胃內水球。FDA 兩次公開發文提醒醫護人員密切觀察接受胃內水球系統治療的患者發生急性胰腺炎和水球內氣體 / 液體過充的風險。水球過充可在術后數日內發生，表現為腹部劇烈疼痛，腹部膨脹、緊張，伴或不伴不適感、呼吸困難和或嘔吐。但在 2016 年批準的 Obalon 胃內氣球中未觀察到此現象。之后 Apollo Endo Surgery 和 ReShape Medical Inc. 修 訂了產品標簽并提示以上風險。
從 2016 到 2017 年 8 月，FDA共收到 5 起肥胖癥患者植入胃內水球術后死亡的病例：4 例為 Orbera 胃內水球，1例為 ReShape 胃內水球。5例死亡均發生在術后 1月內：其中 3例發生于術后 1~3 天，原因尚不明確；另外 2 例可能與治療的相關并發癥有關（Orbera 胃內水球為胃穿孔，ReShape 胃內水球為食道穿孔）。
FDA 不斷提醒醫護人員觀察器械相關并發癥的發生，積極報告相關不良事件，以幫助 FDA 對該器械有更好的認識和風險評估。同時，FDA和 Apollo Endo-Surgery、ReShape Medical Inc. 兩家生產企業進行合作，以便更好地調查這 5 例意外死亡事件的原因并監測急性胰腺炎、水球過充等潛在并發癥。另外，FDA 強制要求該類產品進行上市后研究，從而獲得更多信息以維持這些獲批器械的安全有效性。
Part4
四、我國對胃內球囊產品的審評審批情況
到目前為止，我國未有胃內球囊產品批準上市。2006 年曾有企業申報胃內水球產品，后因申請人未能在規定期限內補充資料而終止審評。目前有一個 2017 年申報的在審產品，對其已組成專業審評小組對其開展技術審評工作。由于申請人提交的申報資料尚不充分，現已通知企業補充提交相關的申報資料。
考慮到美國 FDA 是在批準產品上市后發現的相關不良事件，我們請申請人收集境外上市以來所有的死亡、嚴重不良事件、非預期不良事件并進行統計和分析，對不良事件發生原因進行詳細調查研究，并重新進行產品的風險 / 受益評價。
此外，該產品提交了境外上市前的臨床試驗資料進行臨床評價，臨床試驗人群主要是在美國生活的人群，因此需結合對人種體質、生活習慣、飲食文化等差異的考慮，評價該臨床試驗結果及評價標準是否適用于中國人群。而且，由于該產品是在胃內環境中使用，相比植入人體其他部位的醫療器械產品，還需考慮胃液的低 pH 值環境對于產品組成材料的影響以及生物相容性的特殊要求。
因此，對于該類產品的技術審評，我們將結合多方面信息，充分評估對患者的風險和受益，嚴格把握審評的科學性和嚴謹性，同時，我們也將進一步積累該類產品的審評經驗，以便適時制訂相關的技術指導性文件。
審評三部 黃長瑾 趙鵬 供稿